2019年8月17日 
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 全“讲、比”组办发〔2014〕11号
   为深入贯彻党的十八大、十八届三中全会精神和习近平总书记系列重要讲话精神,服务实施bwin|登录驱动发展战略,进一步推动“讲理想、比贡献,奋力实现中国梦”活动(以下简称“讲、比”活动)深入开展,营造群众性技术bwin|登录活动的良好氛围,全国“讲、比”活动领导小组(国家发展改革委、科技部、国务院国资委和中国科协)决定对2013-2014年度在企业开展“讲、比”活动中有突出贡献、有示范作用、辐射性强的先进集体、bwin|登录团队、bwin|登录标兵和优秀组织者进行评选表彰。根据《全国“讲、比”活动表彰... >> 详细

 
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关于2013-2014年度全国“讲理想、比贡献,奋力实现中国梦”活动先进集体、bwin|登录团队、bwin|登录标兵和优秀组织者入选名单公示的通知

 全“讲、比”组办发〔2014〕11号

   为深入贯彻党的十八大、十八届三中全会精神和习近平总书记系列重要讲话精神,服务实施bwin|登录驱动发展战略,进一步推动“讲理想、比贡献,奋力实现中国梦”活... >> 详细

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bwin|登录成果

2016/5/12
做个“神枪手”,让医疗更精准

文/刘荣 乔占卫

            

案例1:在一个现存38人的X-连锁显性遗传性肾炎家系中,戴勇团队发现了一个可导致遗传性肾炎的新的COL4A5基因剪接位点突变。在此基础上,他们设计出个体化诊断试剂,在患者怀孕4个月时,进行羊水穿刺,并通过基因扩增方法,发现患者所怀胎儿不携带患病基因,直到胎儿出生也没有检测出遗传性肾炎征兆,由此打断了该家族的遗传性疾病遗传链,从根本上阻断了遗传性疾病的发生。

案例2:一家兄弟(哥哥10岁,弟弟3岁)两人均出现发育迟缓、智力低下、脚尖着地、反应迟钝等异常,这种临床征象没有文献记录,国内权威专家也指不出具体病名。戴勇团队采用全基因组外显子捕获技术对兄弟进行诊断,在国内率先发现了“发育迟缓综合征”的致病基因,包括ABCD1和ADCH2,两个基因的联合突变,影响了患儿大脑及肢体的发育。这一发现为这类疾病的分子发病机制研究及基因诊断与治疗提供了重要的遗传学信息。

案例3:一名37岁的孕妇(此前曾怀孕3次一次未产)妊娠26周时,超声检测胎儿完全性心内膜垫缺陷,被迫终止妊娠。解剖发现患儿右手轴前六指畸形,多个器官出现畸形,患儿家庭否认了近亲结婚和家族遗传病史。
   为找出病因,戴勇团队采用微阵列比较基因组杂交技术,检测出了多个染色体微拷贝数变化。微拷贝数变化含有大量基因,涉及生物合成、催化、信号传导、转录调节、细胞增殖和细胞周期等生物功能,戴勇团队发现的微拷贝数变化与最终验证结果吻合。这一病例研究不仅找到了孕妇多次流产原因,也为亚显微水平染色体畸变的检测提供了新的分析平台,戴勇利用该平台还发现了多个微拷贝数异常引起的出生缺陷病例。

          

                      戴勇在美国纽约州立研究所实验室

案例4:患者是一名儿童,出现心肌收缩无力、心脏扩大和心衰,血清转氨酶和磷酸激酶异常增高,病情危急。之前家里已经有孩子出现类似病征不治而亡,曾考虑是以心脏为突出表现的进行性肌营养不良综合征。 
    戴勇团队采用高通量全基因组测序方法代替外显子测序,发现基因突变点在常染色体上,是常染色体显性遗传,由此反推患儿患有原发性肌张力障碍——一种主动肌与拮抗肌收缩不协调或过度收缩引起的以异常姿势和动作为特征的锥体外系疾病,多数常散发,少数有家族史,可能与遗传、环境因素有关。戴勇团队明确了这例复杂病例诊断,在国内首次报道了原发性局限性肌张力障碍特殊性临床表现和致病基因。

 

               在美国纽约州立研究院实验室

  以上4个案例,是深圳人民医院临床医学研究中心主任戴勇和他的团队在精准医疗领域的部分临床实践。近年来,在戴勇带领下,该团队致力于精准医疗在临床上的应用研究,并利用取得的成果开展个体化诊断和治疗,为众多患者提供了较为精确的诊断和治疗,为我国精准医疗的研究和发展提供了借鉴和参考。


                 一场变革

  精准医疗是什么?
  这已经不是一个新概念。2015年1月20日,奥巴马在国情咨文中公开了美国的“精准医疗计划(PMI)”,并表示这一计划将有望带来健康医疗领域的变革。而“精准医疗”这4个字,几乎是一夜之间就吸引了全球科技界、卫生界、工业界的眼球。
  精准医疗,是一个建立在了解个体基因、环境及生活方式基础上的新兴疾病治疗和预防方法,实际上就是将遗传和基因组的信息作为临床治疗出发点,量体裁衣,制定个性化的治疗方案。
  戴勇表示:“中国早前强调的个体化医疗,其实就是精准医疗的一部分。它是在转化医学、循证医学的基础上发展起来的。未来,很可能所有疾病都将以精准医疗为导向。”
  那么,精准医疗会引起医疗模式怎样的改变?
  在回答这个问题前,先看几个例子。好莱坞影星安吉丽·朱莉通过基因检测对自己患乳腺癌、卵巢癌进行预测,然后预防性切除乳腺。乔布斯则通过基因检测对所患的胰腺癌进行了诊断和精准用药,确诊后存活8年,远高于一般确诊后平均9个月的生存期。这是精准医疗疾病风险预测、疾病诊断和疾病精准治疗三大基础基因诊断技术的应用。
  如果每个人清楚地知道自己的遗传和基因组学信息,那么疾病预测,特别是疾病易感性预测将会容易许多。人们会被告知未来某些疾病的患病风险,从而更好地进行预防。而一旦患病,诊断会非常容易,并且诊断后也会针对个体对药物的敏感性制定用药需求,确保病人在最精准的用药时间得到最合适、最佳剂量和最小副作用的用药,甚至护理和预后的评估和指导也是精准的。
  用戴勇的话说,就是“在最佳的时间,用最佳的方法,让病患得到最有效的治疗”。就目前的医疗体系来说,要达到这样的要求,无疑得从根本上改变目前的医疗模式。从这个角度而言,精准医疗自然是一场对现行医疗体系的变革。

               系统整合,科学认知

  确切来说,奥巴马的精准医疗计划,更多针对的是肿瘤领域,偏重于基因测序为主导的诊疗技术。
  早在20年前,戴勇带领团队也开展过恶性肿瘤领域的精准医疗研究。他们采用荧光原位杂交技术、微阵列、染色体免疫共沉淀、实时定量聚合酶联反应等先进生物信息技术,筛选了几种常见恶性肿瘤生物标志物,并研究其关键因子,系统探索了恶性肿瘤与正常对照组之间,在基因组学、蛋白质组学、转录组学等方面的差异,寻找与肿瘤发生发展相关的生物标志物及关键因子,为恶性肿瘤的早期诊断提供了新的依据,提高了早诊准确率。
  但戴勇认为,站在整个医学的角度,精准医疗不只是基因测序的综合应用这么简单,它更应该是依靠各种先进检测技术,达到对疾病的精准诊断、精准分类、精准治疗。所以,在带领团队开展工作时,戴勇更注重将现代科技手段与传统医学方法系统整合到精准医疗的研究中,实现对人体机能和疾病本质的科学认知。
  秉持这样的理念,近些年,戴勇带领团队针对一些疾病领域,利用精准医疗的手段进行了系统研究,为这些疾病的精准诊断和治疗,提供了科学有效的依据。

自身免疫性疾病
  自身免疫性疾病是人体对自身抗原发生免疫反应,导致自身组织损害而引起的一大类疾病,临床上很常见。这类疾病通常侵犯人体器官和组织,严重时致残,导致患者丧失劳动力,在民间有“不死癌症”之称。
  这类疾病目前仍然缺乏有效治疗手段,早期诊断和治疗一直是世界性的难题。戴勇说:“现在临床上治疗这类疾病普遍采用激素或免疫抑制剂,通过抑制身体免疫功能来纠正自身免疫性疾病存有的免疫反应过度。这种方式没有目标性,也缺乏靶向性。甚至有时药物的毒副作用及其所致的免疫抑制又会引发感染导致新的问题出现。”
  “患者急需更安全、更有效的治疗方法。”但要实现这一点,“必须研究发病机制,找到疾病的特异性组合靶点,以及有效的早期诊断和判断疾病活动性及损伤情况的标志物。”
  戴勇和团队以系统性红斑狼疮为研究对象,进行了深入研究,为自身免疫性疾病的精准诊断和治疗,寻找到了新的思路和理论依据。
  在“基于系统性生物组学的自身免疫性疾病的应用基础研究”项目中,戴勇团队采用整合了基因组学、转录组学、表观遗传调控、蛋白组学、代谢组学和免疫组学的精准医疗研究方式,从多个层面对系统性红斑狼疮的相关信息资源进行了系统分析,深入研究发病机制,寻找免疫调控通路关键因子,成功鉴定出这类疾病的病征标志物和治疗靶点,为及时诊断系统性红斑狼疮,获得特异性及可药性靶标提供了关键科学依据。

先天性出生缺陷
  我国每年约有80万~120万出生缺陷的婴儿诞生,这类疾病目前尚无有效治疗方法,唯一能做的就是深入研究出生缺陷分子机制,广泛开展产前筛查与诊断,发现异常胎儿时,适时终止妊娠,防止畸形儿出生,这也是降低出生缺陷的途径。
  出生缺陷给患儿家庭和社会带来的负担是沉重的。作为医院产前诊断中心实验室主任,戴勇对这类疾病十分关注,他和团队以我国高发的遗传性神经系统缺陷家系和患发育迟缓、智力低下、先天性畸形的新生儿为主攻方向,开展“遗传因素导致严重先天性出生缺陷的分子机制及早期筛查研究”。
  为了能够深度揭示出生缺陷遗传学发病分子机制,寻找导致出生缺陷的基因、新生突变位点,他们以精准医疗手段为核心,利用新一代高通量测序技术、基因芯片、微阵列比较基因组杂交技术和蛋白质谱等先进技术对出生缺陷进行系统研究和分析,首次提出构建我国人群良性和病理性基因组拷贝数变化数据库,弥补了我国在亚显微水平基因组微拷贝数研究的空白,推动了微阵列比较基因组杂交技术由基础研究向临床应用的转变,为研发出生缺陷靶向寡核苷酸微阵列比较基因组杂交芯片,以及产前筛查胎儿染色体非整倍性疾病方法奠定了基础。

慢性肾脏病
  据了解,大多数慢性肾病(CKD)在出现明显临床症状前,都会经历一段较长的无症状阶段,如果能在这个阶段及时发现并进行干预或治疗,不仅可以延缓慢性肾病进展,很大程度上还能防止终末期肾病的发生。
肾脏病的研究一直是戴勇的主攻方向,在“慢性肾病(CKD)早期临床预警、早期诊断与干预的新策略研究”、“终末期肾脏病bwin|登录性综合法防治研究”等项目中,他和团队整合精准医疗研究获得的生物信息数据,以及其他生物实验和临床数据,运用生物医学理论和技术,对慢性肾病进行了系统研究,取得了一系列重要成果和发现:
  发现慢性肾病进展的规律和调控机制;建立基于系统生物医学理论的疾病数学模型;获得慢性肾脏病进展关键调控因子,也就是生物标记物;发现肾脏病终末期时引起的分子生物学和免疫学紊乱及成因;筛选出与肾病和肾移植排斥反应相关的候选基因;建立用于慢性肾病鉴别诊断的蛋白指纹图谱。
  这些研究加深了人们对慢性肾病发病与进展机制的认识,为我国慢性肾病的诊断及治疗提供了新的思路和技术平台,实现了社会效益和经济效益的双赢,对我国慢性肾病的早期诊断、损伤情况判断、治疗、新药开发有着重要的科学意义。


                寻找靶点和标志物

  精准医疗所追求的是对疾病的精准判断,如果用打靶来比喻,那就是“指哪儿打哪儿”,而像戴勇团队这样从事精准医疗研究的科研人员,扮演的则是“神枪手”的角色,他们所要做的就是充分运用基因测序、蛋白组学、代谢组学、免组学等技术手段,瞄准疾病这个“靶盘”一击即中、命中红心。而这个“红心”就是疾病标志物和治疗靶点。
  戴勇团队曾开展过一系列以非编码RNA为中心的调控机制与相关疾病关系的基础研究,目的就是探索非编码RNA在疾病的发生和发展中发挥的重要作用。
  “非编码RNA是一类不具有阅读框架、不编码蛋白质,但却参与基因调控的RNA分子。”戴勇说,“我们对非编码RNA中的微小RNA和长链非编码RNA参与的不同疾病的发病机制进行了研究,同时也研究了疾病相关非编码RNA标志物、调控网络、实验检测体系构建、新非编码RNA等,发现了非编码RNA与相关疾病的关系,为诊断和治疗提供了有效依据。”
  他们还bwin|登录性地建立了适合相关疾病组织、血液微小RNA和长链非编码RNA的实验体系,发现了多条新微小RNA以及相关疾病标志物,成功构建了疾病相关长链非编码RNA和微小RNA调控网络。据戴勇介绍,团队从微小RNA和长链非编码RNA这种全新角度研究发病机制的方式,当时在国内外都属首次。
  在此过程中,微小RNA跃入戴勇团队眼帘。“那时有相关研究在循环系统检测到微小RNA的存在,并发现血清或血浆中的微小RNA在不同疾病状态下存在差异表达,可以作为一类具有潜在临床应用价值的生物标志物。”
  戴勇认为,这说明“当机体处于正常状态下时,血清或血浆中的微小RNA种类和表达的状态相对稳定、平衡,而当机体出现异常,这种状态就会受到直接或间接的破坏,表现出来的就是疾病或者特殊生理状态下某些特定循环微小RNA表达异常”。
  这激发了戴勇团队的研究灵感,他们从循环微小RNA入手,利用微小RNA基因芯片和高通量测序技术,检测并筛选出系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等疾病循环微小RNA,并采用RT-PCR技术验证其在疾病中的差异表达,确认了微小RNA作为潜在生物标志物的可行性,并据此设计定制了相关微小RNA基因诊断芯片,开发出疾病微小RNA基因检测分析软件,在出现明显临床症状前,从基因水平对患者进行早期诊断,提高了这些疾病的诊断特异性和敏感性。
  唐氏综合征的相关研究,应该说是戴勇团队在此方向上最具代表性的研究。这是一种最常见的由常染色体畸变导致的出生缺陷类疾病,目前主要依靠产前诊断与产前筛查进行干预和预防。戴勇告诉本刊记者,传统的筛查方法漏检率和假阳性略高,且羊膜腔穿刺、绒毛膜取样、脐带取血等产前诊断方法,都具有一定创伤性,容易导致出血、感染和流产等并发症。
  戴勇希望利用精准医疗的研究手段,寻找到唐氏综合征产前诊断的标志物,为探索新的无创性产前诊断方法提供有效依据。为此,他和团队运用高通量测序、多重标记技术,结合串联质谱分析技术,对唐氏综合征胎儿和正常胎儿脐带血血浆全基因组和蛋白进行鉴定、比较、定量分析,获取蛋白组“全组信息”,并比较两者脐带血血浆中蛋白表达的差异,筛选出表达差异最显著、最有临床意义的蛋白,作为唐氏综合征的特异性标记蛋白和微小RNA,并用WestemBolt技术在唐氏综合征胎儿孕妇血浆中进行验证、比较,筛选特异性标志性蛋白。
  戴勇说:“找到唐氏综合征特异性标志物,不仅有望降低母血蛋白背景的影响,对提高产前诊断灵敏度和特异性,建立新的无创性产前诊断方法也意义重大。”

                  拭目以待

  如今的精准医疗正站在世界的“风口”,有专家认为,它将会迎来中、美、欧的“全球多重奏”,不仅仅只是美国对它乐此不疲,各国都在等待着由它催生的下一个万亿级市场的到来。
  我国自2015年以来就不断推出精准医疗支持举措,如召开精准医学战略专家会议,拟将精准医疗纳入“十三五”重大规划,谋划精准医学研究发展战略、发布第一批肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点单位名单……科技部还曾提出到2030年,我国会在精准医疗领域投入600亿元,今年两会期间又公布了精准医疗的“国家指南”。
  相比起市场对精准医疗的“狂热”,戴勇保持着科研人员的理智。他特别强调:“精准医学是生物信息学与先进医疗技术交叉应用的新型医疗模式,不单是基因测序技术的应用,还包含有蛋白组学、代谢组学、免疫组学等技术,要实现有效的精准医疗,需要多方面、各学科的相互配合和协调。”
  近些年,戴勇团队以临床为导向在精准医疗研究领域获得的大量成果,特别是发现的疾病标志物和治疗靶点,很大部分都被市场看好,转化为临床应用的机率非常高。再加上国家对精准医疗的高度重视和投入,让戴勇对未来的发展充满了信心和期待。
  如今,他和团队又踏上新征程,这一次他们将尝试对发现的疾病突变基因进行修复,以期治愈患病家族中现存的病人。目前,他们已经成功从系统性红斑狼疮和遗传性肾炎病人的尿液里收集到了一种柱状细胞,并进行重新编程,在世界上首次获得了带有疾病基因的干细胞。他们正尝试在该干细胞上进行基因修复,使其向正常细胞转化,让功能缺失的细胞恢复功能。这项研究将会对疾病机制和治疗靶点的发现产生重要影响,有望为精准医疗治疗疾病开辟一条新的研究途径。
  我国一旦实施精准医疗将使现有诊断、治疗模式发生巨变,医疗行业、医务工作者乃至患者,每个人都要为之付出努力,去适应一个全新的医疗流程。无论如何,对于精准医疗带来的这场变革,我们拭目以待!  

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